"כתם עיוור" בבקרת איכות החלבונים
מאת מגזין מכון ויצמן
פרופ' מרק ספרו וחברות קבוצת מחקרו, ד"ר נינה מור וד"ר לירון קליפצאן, מהמחלקה לביולוגיה מבנית, הראו באחרונה כיצד אחת ההחלפות הנפוצות ביותר של חומצות אמינו מצליחה לחמוק מהראדאר המולקולרי, שתפקידו למנוע טעויות כאלה. הממצאים עשויים להיות רלבנטיים למחלת האלצהיימר.
בהתחשב בעובדה שבגופנו יש עשרות אלפי חלבונים שונים, הבנויים משרשרות חומצות אמינו בנות אלפי יחידות, אפשר להגיד ששיעור הטעויות נמוך מאוד. ובכל זאת, מדי פעם, מסתננת פיסת חומר זר לתוך קו הייצור של מפעל החלבונים בריבוזום, ונכנסת לשרשרת חומצות האמינו. מאחר שרצף חומצות האמינו קובע את צורתו התלת-ממדית המקופלת ואת תיפקודו, הרי שלעיתים די בחוליה משובשת בודדת כדי לגרום אסון.
פרופ' מרק ספרו וחברות קבוצת מחקרו, ד"ר נינה מור וד"ר לירון קליפצאן, מהמחלקה לביולוגיה מבנית, הראו באחרונה כיצד אחת ההחלפות הנפוצות ביותר של חומצות אמינו מצליחה לחמוק מהראדאר המולקולרי, שתפקידו למנוע טעויות כאלה. הממצאים עשויים להיות רלבנטיים למחלת האלצהיימר.
פרופ' ספרו וקבוצת המחקר שהוא עומד בראשה חוקרים שלב מרכזי בתהליך המורכב של ייצור חלבונים. בשלב זה מתבצעת "בקרת איכות" במטרה לוודא, כי תרגום החלבון הסופי אכן נעשה בדיוק לפי ההוראות המצויות באר-אן-איי. הדבר נעשה בשיתוף פעולה בין מולקולת אר-אן-איי מתאמת הקרויה אר-אן-איי-מעביר, לבין אנזים מסוים (אמינו אציל טי-אר-אן-איי-סינתטאז). אם נדמה את האר-אן-איי-מעביר ל"משאית" שמובילה את יחידות חומצות האמינו לקו הייצור בריבוזום, האנזים הוא "סבל" שמעמיס את חומצות האמינו על המשאיות. כל "סבל" מכיר חומצת אמינו אחת, ואותה הוא תופס ומעמיס. חלק מהסבלים הם בעלי אחריות נוספת: מאחר שחלק מחומצות האמינו דומות אחת לשנייה, ועשויות לגרום בלבול, הסבלים מתפקדים גם כבקרי איכות, אשר בודקים פעם נוספת את הסחורה לפני המשלוח.
כזה הוא המצב, לדוגמה, במקרה של חומצת האמינו טירוזין, שההבדל בינה לבין חומצת אמינו אחרת, פנילאלאנין, מסתכם בתוספת של שני אטומים בלבד – חמצן ומימן. במקרה של הטירוזין יש סיבוך נוסף, משום שאפשר להתבלבל בינה לבין מולקולה אחרת, שהיא דומה לחומצת אמינו, אבל בעלת תפקיד שונה לגמרי. המולקולה הזאת קרויה אל-דופה (L-Dopa), והיא מוכרת כתרופה למחלת הפרקינסון. הדמיון של האל-דופה לטירוזין אינו מקרי: מולקולה זאת נוצרת בגוף באופן טבעי באמצעות הוספת חמצן ומימן לחומצת האמינו טירוזין. לאחר מכן מסוגלת חומצת האמינו המדומה להיכנס למוח, שם היא עוברת המרה לדופאמין – המוליך העצבי החסר לחולי פרקינסון. אבל, כאשר אל-דופה "מתחזה" לטירוזין וחודרת בטעות לחלבון, האטומים הנוספים גורמים בעיות. התוספת הזעירה היא בעלת פעילות כימית אשר גורמת להצטברות חלבונים, דבר שמוביל ליצירת גושי חלבון שאינם מתפרקים בקלות.
פרופ' ספרו ועמיתיו הבינו, כי למעשה שאלת החדירה של אל-דופה לחלבונים מסובכת עוד יותר, שכן קיימים שני סוגים של אנזימים-סבלים: האחד מצוי בציטופלסמה של התא, והשני במיטוכונדריה – תחנות הכוח המייצרות את האנרגיה בתא. המדענים יצרו גבישים משני הסוגים, ופיענחו את המבנה המרחבי שלהם. הם גילו, שהאנזים המצוי במיטוכונדריה הוא קטן ופשוט יותר מהגרסה המצויה בציטופלסמה. בין היתר, חסר לו הציוד הנדרש לצורך "בקרת איכות".
בניסוי הבא ביקשו לבדוק באיזו מידה מסוגלת כל אחת משתי הגרסאות של האנזים לזהות את האל-דופה, ולמנוע ממנה לחדור לתוך שרשרת החלבון. המדענים השתמשו במיגוון שיטות ניסיונית – ובהן מדידות קינטיות וגיבוש חלבונים, שבאמצעותו אף הצליחו לתפוס את המבנה התלת-ממדי של האנזים והאל-דופה בזמן פעילותם המשותפת – והראו כיצד מתרחשת הטעות. "כנראה במקרה הספציפי הזה, מנגנון בקרת האיכות אינו מסוגל לספק את הסחורה", אומר פרופ' ספרו. "האל-דופה מתמקם בתוך האנזים בצורה דומה לחומצת האמינו, וציוד בקרת האיכות אינו מסוגל לזהות אותו". הכישלון בזיהוי האל-דופה התרחש בשתי הגרסאות של האנזים, אבל הוא בלט במיוחד באנזימים של המיטוכונדריה. לרוע המזל, לאנזימים אלה השפעה גדולה יותר על בריאות האדם.
טעויות בייצור חלבונים הן נדירות. לכאורה, האל-דופה הוא מקרה נדיר וייחודי של זיהוי לקוי, אבל ייתכן שהוא גם קריטי: גושי חלבון כמו אלה הנוצרים בחדירה מוטעית של אל-דופה לשרשרות חלבון מעורבים במחלת האלצהיימר, ופרופ' ספרו סבור, כי "הכתם העיוור" הזה במנגנון בקרת האיכות עשוי לתרום להתפתחות המחלה.