תרופות כימותרפיות מסוגלות להגביר להיווצרותו של גידול סרטני
מאת הטכניון
במעבדתו של ד"ר יובל שקד טורחים מזה מספר שנים על הניסיונות להבין כיצד גידולים סרטניים מצליחים לחמוק מהטיפול הקונבנציונלי, ומדוע גידולים סרטניים גדלים או מפתחים עמידות כנגד טיפולים מסוגים שונים
חוקרים מהפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט בטכניון ומאוניברסיטת אוטרכט בהולנד הראו כי תרופות כימותרפיות, מעבר ליכולתן להמית תאי גידול, גם מסוגלות להגביר את הסיכון לתהליך גרורתי בעכברים. מספר מנגנונים שונים הוצעו כדי להסביר את התהליך הגרורתי לאחר הטיפול הכימותרפי, וייתכן כי מנגנונים אלו מתקיימים בו זמנית. ד"ר יובל שקד מהטכניון ופרופסור אמיל ווסט מאוניברסיטת אוטרכט פירסמו את ממצאיהם בכתב העת המדעי .CANCER RESEARCH
במעבדתו של ד"ר יובל שקד טורחים מזה מספר שנים על הניסיונות להבין כיצד גידולים סרטניים מצליחים לחמוק מהטיפול הקונבנציונלי, ומדוע גידולים סרטניים גדלים או מפתחים עמידות כנגד טיפולים מסוגים שונים. בניגוד למחקרים אחרים הנעשים בתחום זה, בו לרוב נבדקים התאים הסרטניים עצמם והיכולת שלהם לפתח עמידות לטיפול, במעבדה זו מתמקדים בתחום אחר: היפותזת העבודה היא כי בנוסף לשינויים החלים בתוך התאים הסרטניים בעקבות הטיפול, גם תאים אחרים במאכסן עצמו, כלומר בגוף האדם, משתנים, ומסוגלים למעשה לתרום לגידול הסרטני, ולהתפתחות של עמידות בפני טיפול. במילים אחרות, הגידול "קורא" לעזרה לאחר טיפול, ותאי הגוף נרתמים לעזור לו.
למעשה, כבר לפני מספר שנים הראתה קבוצה זו כי תהליך יצירת כלי דם חדשים בסרטן, שהוא תהליך קריטי בהתפתחות הגידול, נעשה אגרסיבי דווקא לאחר טיפול אנטי-סרטני, לדוגמא לאחר טיפול בכימותרפיה. יצירת כלי דם חדשים בסרטן הוא תהליך ידוע מזה שנים, אך במחקרים קודמים של קבוצה זו נמצא כי תהליך יצירת כלי הדם הסרטניים קורה בצורה משמעותית ואינטנסיבית לאחר טיפולים כימותרפיים שונים. כתוצאה מכך, ניתן להסביר את ההצלחה (החלקית לפחות) של טיפולים הפוגעים בכלי דם חדשים אך ורק כאשר הם משולבים עם טיפולים כימותרפיים שונים, אך לא כאשר הם ניתנים לבדם. עבודה זו שהתפרסמה לפני מספר שנים בכתב העת המדעי CANCER CELL הביאה את מעבדתו של ד"ר שקד להמשיך לחקור את הקשר בין טיפול אנטי סרטני לבין התמודדות הסרטן בשלבים השונים של הטיפול – התמודדות המחייבת עזרה של תאים שונים הנמצאים במאכסן.
לאחרונה, שני מאמרים שפורסמו בכתב העת CANCER RESEARCH על ידי שני צוותי מחקר נפרדים – האחת מהטכניון (ד"ר יובל שקד), והשנייה מאוניברסיטת אוטרכט שבהולנד (פרופסור אמיל ווסט) – הראו כי תרופות כימותרפיות, מעבר ליכולתן להמית תאי גידול, גם מסוגלות להגביר את הסיכון לתהליך גרורתי בעכברים. מספר מנגנונים שונים הוצעו כדי להסביר את התהליך הגרורתי לאחר הטיפול הכימותרפי, וייתכן כי מנגנונים אלו מתקיימים בו זמנית.
דר' סווטלנה גינגיס-וליצקי, מובילת המחקר מהטכניון, הראתה כי פלסמה של עכברים שטופלו בתרופות כימותרפיות גורמות לתאי סרטן לעבור תהליך הדומה בצורתו לתהליך גרורתי. היא מצאה כי אחת הסיבות לתופעה זו היא הפעלה של תאי מח עצם שונים המגיעים לגידול הסרטני ומפרישים אנזימים המפרקים את המטריצה הבין תאית, ובכך תורמים לתכונת הפולשנות של תאי הסרטן והתנועתיות שלהם בתוך הרקמה עד להגעתם לאזורים אחרים, דהיינו גרורות. כאשר היא השתמשה בחומרים או בתרופות המנטרלות את אותם אנזימים, הטיפול הכימותרפי לא גרם להתפתחות גרורות.
ממצאים אלו מרמזים כי לכימותרפיה ישנן תופעות לוואי שליליות לא רק מבחינת רעילות התרופה, אלא אף מסוגלות להגביר פקטורים התורמים לתהליכים במאכסן אשר מביאים לתרומה משמעותית לתאי הגידול, ויתכן מאוד שתופעות אלו תורמות להפחתה ביעילותו של הטיפול הכימותרפי בחולים. במחקרים קליניים שונים נמצא כי לעיתים טיפול תרופתי כנגד סרטן אמנם יכול לעזור בהפחתה משמעותית של גודל הגידול הראשוני שהתפתח, אך משום מה לא תמיד מוארכים חיי החולה על אף השימוש בתרופה. יתכן כי ההפרשה של חומרים שונים מהמאכסן, כפי שתוארה בעבודות אלו, תורמות לתהליך סרטני גרורתי שמזיק לחולה ולא מאפשר הארכת חיים.
ד"ר יובל שקד, האחראי על המחקר, אמר כי "אם נמצא את אותם פקטורים המופרשים מהמאכסן אשר תורמים לגידולו של הסרטן לאחר הטיפול הכימותרפי, אזי יהיו בידינו כלים חדשים ומטרות חדשות בסרטן שאותם לא הכרנו עד כה. חסימה של אותם פקטורים בשילוב עם טיפול קונבנציונאלי, דהיינו כימותרפיה, יכולה להגביר בצורה ניכרת את הצלחתו של טיפול זה".
דר' ג'ון איבוס מהמחלקה לרפואה במכון הסרטן ברוזוולט פארק הסכים כי הממצאים של שני המחקרים רבי חשיבות ויכולים להסביר מדוע השפעתה של הכימותרפיה מוגבלת בחולים מסוימים וחשוב מכך כיצד אפשר לשפר את יעילותו של הטיפול הזה.
פרופ' שרה רוקטינג' מהמכון למחקר רפואי בסטנפורד-ברנאהם אמרה: "אני מקווה שמאמרים אלו יעודדו מחקרים נוספים שבוחנים את מנגנוני היווצרות הגרורות הנוצרות כתוצאה מכימותרפיה וישקלו טיפול משולב לאור המנגנונים הללו, כי הרופאים לא יפסיקו להשתמש בכימותרפיה".
אכן, מעבדתו של ד"ר שקד, בשילוב עם מספר בתי חולים בארץ ובעולם, ובעיקר בית החולים רמב"ם בחיפה ומנהל המערך האונקולוגי פרופ' אברהם קוטן, בית חולים העמק בעפולה (ד"ר דוד לובן), וכן בית החולים האונקולוגי האירופאי שבמילאנו, איטליה (פרופסור פרנצ'סקו ברטוליני) עובדים יחדיו על מנת לבחון האם תוצאות מדאיגות אלו שנמצאו בעכברים אכן מופיעות גם בקליניקה בצורה משמעותית, ואם כן, האם ניתן להשתמש בפקטורים אלו על מנת לחזות אילו חולים יפיקו תועלת מטיפול כימותרפיה כזה או אחר.
כמו כן, סטודנטים, בתר דוקטורנטים, ועובדי המעבדה של ד"ר שקד – ד"ר אלה פרמדר, טלי וולושין, רותם בריל, דרור אלישקביץ', מיכל מונסטר, ליאת בניון, וולריה מילר – שוקדים כיום על מציאת רכיבי מאכסן נוספים העלולים להיות קשורים בתוצאות האמורות. "אנו נמצאים בתהליך של הקמת קונסורציום להמשך המחקר של האפקטים הגרורתיים של תרופות כימותרפיות ולזיהוי מטרות חדשות לטיפול", אמר ד"ר שקד. "הקונסורציום כרגע כולל צוותים אקדמיים וחברות פרטיות משוודיה, יוון, צרפת, גרמניה, אירלנד, איטליה, וכמובן הטכניון בישראל".