האם טובת החולה תמיד בראש? - מידע חשוב על תרופות

 
 
האם טובת החולה תמיד בראש? - מידע חשוב על תרופות
 
 
נובמבר 2010
מתן תרופות פוטנטיות המשנות סדרי בראשית בביוכימיה של הגוף החי אינו נטול סיכונים.
המידע המפורסם הוא תמיד חלקי ולמרות שקיבלה את כל האישורים רופא הרושם תרופה חייב להיות ער ולעקוב אחר יעילותה ותופעות הלוואי בחולים שלו. במאמר זה מנתח פרופ' רביד את המהלכים והשיקולים הגורמים להורדת תרופה מהמדפים או להמשך שיווקה.

טובת החולה תמיד בראש?

רקע

כניסת תרופה לשימוש קליני שוטף היא שלב מאוחר מאד בהתפתחות המוצר המתאפשר לאחר שנים רבות של מחקרי התכנות, ניסויים בחיות, ניסויים בפאזה ראשונה ושנייה בבני אדם על מנת לבדוק תופעות לוואי ולהתאים מינונים, ולבסוף ניסויים בפאזה שלישית על מנת להוכיח יעילות, ובמיוחד יתרון במשוואה של יעילות / תופעות לוואי, לעומת טיפולים קיימים. לאחר מספר שנים ואלפי חולים במחקרים מבוקרים סמויים כפולות עם ועדות מלוות ובקרה חוזרת, עדיין, שימוש שוטף בתרופות רבות מגלה השפעות חיוביות או שליליות שלא נחשפו במחקרים שקדמו להשקת התרופה.
לכן, בעשור האחרון, התמסדו המחקרים, הנקראים בשם כולל Postmarketing, העוקבים אחר תרופות באמצעות מאגרי המידע של חברות התרופות, של גופים שונים בשרותי הבריאות שיש להם מערכות דיווח על תופעות לוואי וכן, ע"י עריכות מחקרים מכוונים לבדיקה חוזרת או להשוואה עם תרופות אחרות.
המאבק, שלא לומר המלחמה, בין חברות התרופות גורמת לריבוי המחקר מסוג זה כשחברה אחת סוקרת בעיני נץ נתונים על תרופות של חברה מתחרה.
המידע המצטבר גורם לא אחת, לרשויות הבריאות להזהיר מפני שמוש בתרופות, לסייג את ההוראות הקליניות או אף להנחות להוציא תרופות משימוש.
חברות התרופות מסתירות מידע
דוגמאות בולטות מהעשור האחרון הן התרופות האנטי דלקתיות מקבוצת חוסמי COX-2 הראשונה (Rofecoxib (Vioxx אשר אושרה לשימוש ב  1999 והוסרה מן המדפים לאחר חמש שנים ועשרות מיליוני חולים כשהתברר כי נטילה קבועה של התרופה כרוכה בסיכון יתר לתחלואה קרדיווסקולרית וכליתית. הודעות על תופעות לוואי של התרופה הופיעו כבר
ב 2001 אך רק ב 2004 החברה הסירה אותה מהמדפים לאחר שהואשמה בכך שהסתירה מהציבור מידע שהיה מצוי בידה בדבר הסיכונים שבנטילת התרופה.
החלטה שאין לה הסבר היא מדוע דווקא Vioxx הורדה מן המדפים, ואילו שאר התרופות מקבוצה זו נותרו בשימוש אף שברור כי לכולן השפעה דומה ופרופיל דומה של תופעות לוואי.
אמנם רופאים ממעיטים לרשום תרופות אלה, אך עדיין מספר תכשירים נמצאים בשימוש נרחב (Arcoxia, xefo וכו').
תרופה נוספת שהוצאה משימוש לאחר שאושרה ונרשמה לעשרות ואולי למאות אלפי חולים היא ה Rosiglitazone, תרופה המעלה רגישות לאינסולין ויוחסו לה תכונות יוצאת דופן בשיפור הפרוגנוזה של חולי סוכרת עד שהתברר כי היא גורמת לא רק לאגירת נוזלים ואי ספיקת לב אלא גם לריבוי אירועים קרדיאליים.
רשות התרופות האירופיות ה EMA אסרה את המשך שיווק התרופה ואילו ה FDA האמריקאי המליץ על הגבלות חמורות על השימוש בה.
נקודה מעניינת לגבי האבולוציה של מידע לגבי תופעות לוואי של תרופות כוכב כי בעוד שה – Rosiglitozone הואשם בגרימת נזק קרדיווסקולרי התרופה האחרת ה Pioglitezone נראתה כבלתי מזיקה עד שנתונים שנאספו מקבוצות חולים גדולות הראו שהיא דומה לאחותה לא רק בפעילות אלא גם בתופעות הלוואי.

זהירות: סרטן

לאחרונה התפתחה אופנה חדשה והיא חיפוש עודף תחלואה בסרטן כתופעת לוואי של תרופות נפוצות.
כיוון שההודעות בספרות כוללות תרופות מקבוצות שונות מאד זו מזו אין מנגנון משותף יכול להיות אחראי לתופעה. זאת ועוד, ברוב המקרים עד עתה, לאחר ההתראות הראשונות נערכו סקרים נרחבים יותר או ניתוחים מעמיקים יותר של הנתונים הקליניים, והרושם הראשוני הפך פחות חד משמעי. נכון להיום, לא ברור אם אכן קיים עודף תחלואה בסוגי סרטן אפילו באחת מקבוצות התרופות, ואולם הפרסומים גרמו לחרדה בקרב חולים רבים, מבוכה לרופאים וחוסר ודאות בקרב מקבלי החלטות במיוחד לאור העובדה כי ברוב המקרים הפסקת השימוש בתרופות תגרום נזק וודאי לחולים ותרע את הטיפול בהם.
התרופה הבולטת ביותר שהואשמה בהשראת ממאירויות היא האינסולין.
מחקרי אוכלוסיה פרטניים לא הראו תחלואת יתר אך מטה-אנליזה של מספר מחקרים שצברה יחד מספר רב של חולים, הראתה עודף תחלואה בסוגי סרטן שונים.
כיון שדובר בסוג מסוים של אינסולין (Glargin), הזדרזה מיד החברה המייצרת את האינסולין המתחרה (Determir) לפרסם את ההבדל בפעילות שני התכשירים ולהציע הסבר לקרצינוגניות של התכשיר האחד לעומת העדרה בשני.
כיון שבקרב חולי סוכרת ידוע מזה שנים על עודף מסויים של תחלואה בסרטן יש לראות את הנתונים בפריזמה זהירה מאד.
הידיעות גורמות לרופאים ולחולים כאחת להירתע מטיפול באינסולין.
לאור הבעייתיות של איזון הסוכר בחולים ותיקים ולאור התלות המוחלטת באינסולין בחולי סוכרת מטיפוס 1, הפרסום הבלתי שלם מכביד מאד.
הנושא זכה להתייחסות מצד חוקרים רבים ונראה כיום כי אין עדיין מספיק נתונים על מנת לקבוע כי אכן קיים עודף תחלואה ובכל מקרה ההבדל הוא כה קטן עד כי נדרש מעקב אחר אוכלוסיות גדולות מאד, לאורך זמן, על מנת לקבוע עמדה.
לנוכח התועלת החד משמעית של הטיפול באינסולין נראה שאין כיום נתונים שיצביעו על הצורך לשנות את מדיניות הטיפול בחולי סוכרת.
קבוצת התרופות השניה שהואשמה בגרימת עודף תחלואה בסרטן הן התרופות להורדת לחץ דם מקבוצת חוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין (ARBs).
מטה-אנליזה שפורסמה ב  Lancet טענה לעודף תחלואה בסרטן אולם ניתוח מפורט של הנתונים הראה שהתרופה היחידה שלגביה קיימים נתונים היא ה Telmisartan.
וגם כאן המחקרים השונים לא ניתנים לפירוש חד משמעי לאור הבדלים בין קבוצות החולים.
העמדה של רוב החוקרים כיום היא כי לגבי כלל התרופות מקבוצה זו אין נתונים המחייבים לשנות מדיניות טיפול.
ועדיין פרסומים אלה גרמו לחולים רבים להפסיק את הטיפול בתרופות מקבוצה זו.
דוגמא נוספת היא (Ezetimib) Ezetrol. תרופה זו, הבולמת את ספיגת הכולסטרול מרירית המעי ע"י חסימת אחד מחלבוני ההעברה, מהווה נדבך חשוב בטיפול בהיפרליפידמיה בעיקר בחולים בהם אין די בסטטינים בלבד או באלה המפתחים תופעות לוואי לסטטינים.
התרופה הואשמה בגרימת עודף תחלואה בסרטן אך אנליזה מוקפדת יותר של הנתונים הראתה שאין בנתונים ממש. במקרה זה השד הוכנס בחזרה לבקבוק בטרם התפשט אולם הנזק נגרם כבר ורופאים רבים מהססים לרשום את התרופה כיוון שהשמועה מתפשטת במהירות, ולרוב הרופאים אין הזמן לקרוא ולנתח את הנתונים ולקבל החלטות מושכלות.
תחרות כזרז לחשיפת תופעות הלוואי
והנה עוד דוגמא: ל (Clopidogrel)אPlavix, מעכב היצמדות טסיות שזכה לפופולאריות רבה במיוחד לאחר צנתור כלילי והשתלות תומכנים (Stents), קם מתחרה Prasugrel שיעילותו רבה יותר.
במחקר שכלל כ 13,800 מטופלים היה שיעור האירועים הקרדיווסקולריים נמוך ב 19% באלה שטופלו בפרסוגרל לעומת קלופודוגרל.
התחרות בין שני התכשירים לא איחרה להניב מחקר שהתיימר להראות עודף תחלואה בסרטן בחולים שקבלו Prasugrel.
הצגת הנתונים זכתה לביקורת ולתגובות נגד ועוררה פרסומים נוספים אשר העלו השערה כי עקב ריבוי מקרי דמם במערכת העיכול בהשפעת Prasugrel מתגלים יותר מקרים של סרטן המעי הגס שאינם נגרמים ע"י התרופה.
אולם נתונים שפורסמו על מחקרים בחיות ניסוי הראו שבעכברים ה – Prasugrel גרם להכפלת מספר הגידולים בכבד במעי ובריאות.
דווח מדויק על מקרים חדשים של סרטן שנאסף ע"י ה – FDA הראה היארעות נמוכה בסדר גודל של 1% במשך תקופת המעקב אולם היחס בין המטופלים ב Prsugrel לעומת Clopidogrel היה בממוצע 1.5 לעומת 1 לרעת ה Prasugrel. אלה נתונים מטרידים אף שקרוב לוודאי כי רוב הגידולים החלו עוד לפני הרנדומיזציה. המצב נכון להיום הוא תיקו.
אין וודאות כי ה  Prasugrel בטוח כמו אחיו הבוגר יותר והשאלה של שיווי המשקל בין יעילות רבה יותר ושיעור תופעות הלוואי נותרה פתוחה.
הסיפור הטרי ביותר בשרשרת זו היא הטענה כי שימוש בביספוספונטים גורם לעודף תחלואה בסרטן הוושט.
מחקר רטרוספקטיבי הנסמך על נתונים של המאגר של האיגוד לרפואת המשפחה בבריטניה מראה כי בין כשישה מיליון גיליונות נמצאו 2954 חולים בסרטן הושט, כ 2000 חולים בסרטן הקיבה וכ 10,000 חולים בסרטן המעי הגס.
בחישוב עוקבה (case(control נמצא עודף תחלואה בשיעור 1.3 בין אלה שקיבלו לפחות עשרה מרשמים לביספוספונטים.

סיכום - שתי תופעות מקבילות

במבט שטחי על מקורות התמיכה של המחקרים השונים קשה לזהות מגמה של מימון ע"י גורמים מעוניינים אך מן המעט הדולף לספרות המקצועית ברור כי אנו עדים לשתי תופעות במקביל: יצרני תרופות אינם חוטאים בהקפדת יתר על חשיפת כל תופעות הלוואי של התכשירים שהם מוציאים מפס הייצור, רשויות הרישוי השונות איטיות למדי בתגובותיהן ולעיתים נדרשת ערנות של גורם מתחרה החושף ליקויים או סיכונים, ואז המערכת נכנסת לפעולה ונחשפים נתונים אשר יכלו להיות גלויים חודשים ואף שנים מוקדם יותר.
הלקחים ממכלול הנתונים ברורים מאד.
רופא הרושם תרופה חייב להיות ער ולעקוב אחר יעילותה ותופעות הלוואי בחולים שלו כיוון שהמידע הנמסר בפרסומים הרשמיים אינו תמיד שלם.
מתן אישור לשימוש בתרופה ע"י ה FDA,EMA וגופים דומים אינו מבטיח חסינות מפני נזקים פוטנציאליים.
מתן תרופות פוטנטיות המשנות סדרי בראשית בביוכימיה של הגוף החי אינו נטול סיכונים. מה שידוע הוא תמיד חלקי ולמרות האישורים והבדיקות המקיפות, העתיד מזמן לנו הפתעות.